卡博替尼Cabozantinib治疗对cMet小鼠病变的疾病有效果

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所属分类:卡博替尼

由于 HCC 是一种高度异质性的疾病,我们试图通过使用癌基因的各种组合来模拟其异质性。我们选择了四种不同的小鼠 HCC 模型,它们过表达以下基因组合:c-Met/β-catenin、Akt/c-Met、Akt/Ras和 c-Myc。所有这些模型都经过我们小组以及独立调查的广泛验证,与人类 HCC 的子集相关。首先,我们分析了这些小鼠晚后期 HCC 组织以及未注射小鼠的正常肝脏中主要讯号分子的表达水平。我们发现如今所有四个肝肿瘤样本中都能够很容易地检查到 c-Met 蛋白。然而,p-Met 只能在 c-Met/β-catenin 和 Akt/c-Met 小鼠 HCC 中观察到。发现 p-Akt 在所有 HCC 样本中的表达水平高于正常肝脏,而 p-Erk1/2 在 c-Met/β-catenin、Akt/c-Met 和 Akt/Ras 中的表达上升HCC,但不是 c-Myc HCC。在其中使用卡博替尼Cabozantinib)来见证治疗效果。

卡博替尼Cabozantinib治疗对cMet小鼠病变的疾病有效果

随后,我们使用这些小鼠模型来研究卡博替尼在体内的医治潜力。根据已发表的研究,使用的卡博替尼剂量为 60 毫克/kg/天。我们使用野生型小鼠的初步研究表明,在 13 天的医治过程中,该剂量的卡博替尼医治在小鼠中具有良好的耐受性,具有相似的血清 TP、ALB、ALKP 和 AST 水平,并且适度上升与对照小鼠相比,ALT 水平。对于功效研究,小鼠被流体动力学地注射了编码上述致癌基因的质粒并老化,直到它们具有中度肝肿瘤负荷。由于我们的小鼠 HCC 模型的扩散性质,难以准确测量肿瘤结节数量。因此,我们选择使用肝脏总重量和显微镜下肿瘤面积的百分比作为负担的衡量标准。将小鼠随机分成三组。详细来说,第 1 组的小鼠作为预处置组被收获,肝脏重量在 3 到 5 克之间,表现出中等的肝脏肿瘤负担。如前所述,第 2 组小鼠改为用载体医治,而第 3 组小鼠用 60 毫克/kg/天的卡博替尼医治。如果它们出现大的腹部肿块并根据我们的机构动物医学护理和使用委员会 (IACUC) 协议或在医治 3 周后被要求实施安乐死,则收获20只小鼠。

卡博替尼Cabozantinib治疗对cMet小鼠病变的疾病有效果

我们用载体或卡博替尼医治了 c-Met/β-catenin、Akt/c-Met、Akt/Ras 和 c-Myc 荷瘤小鼠。在 c-Met/β-catenin 和 Akt/c-Met 小鼠模型中,所有载体医治的小鼠都必须在医治过程中实施安乐死,而卡博替尼医治的小鼠似乎是健康的。基于肝脏重量测量,载体处置的小鼠比预处置小鼠具有显着更高的肿瘤负荷,这与载体组中的肿瘤进展一致。相比之下,卡博替尼队列的肿瘤负荷显着低于载体医治的小鼠,并且与预处置小鼠的肿瘤负荷相似。

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如果我们使用百分比肿瘤面积作为肿瘤负荷的测量值,则获得了类似的结果。数据表明,卡博替尼医治导致 c-Met/β-catenin 和 Akt/c-Met 小鼠疾病稳定。相比之下,在 Akt/Ras 和 c-Myc 肝肿瘤模型中,卡博替尼医治不影响 Akt/Ras 或 c-Myc 小鼠存活率,并且在载体和卡博替尼医治的小鼠中都发生了肿瘤进展。如肝脏肿瘤负荷所示,使用肝脏总重量和肿瘤面积百分比。因此,卡博替尼医治在 Akt/Ras 和 c-Myc 肝肿瘤模型中导致疾病进展。总之,我们证明卡博替尼医治在 c-Met/β-catenin 和 Akt/c-Met 小鼠 HCC 模型中诱导疾病稳定,但在 Akt/Ras 和 c-Myc 小鼠 HCC 模型中无效。更多详情可咨询下方【微信:yaodaoyaofang】。

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