卡博替尼Cabozantinib治疗通过pMet级联抑制HCC进展

  • A+
所属分类:卡博替尼

随后,我们研究了卡博替尼Cabozantinib)在小鼠模型中的作用的分子机制。组织学评估显示,卡博替尼医治不影响肿瘤的整体组织病理学特点。使用 Ki67 作为增殖标记,我们发现如今 c-Met/β-catenin 和 Akt/c-Met 小鼠 HCC 中,卡博替尼医治导致细胞增殖显着减少。相比之下,卡博替尼不影响 Akt/Ras 和 c-Myc 小鼠的 HCC 生长增殖。至于细胞凋亡,在所有模型中都检查到程序性细胞去世的显着诱导,在卡博替尼医治后,在 AKT/Ras 和 c-Myc 小鼠肿瘤病变中观察到最高水平。在这两个模型中,还经常观察到广泛的坏死区域。

卡博替尼Cabozantinib治疗通过pMet级联抑制HCC进展

在分子水平上,在 c-Met/β-catenin 和 Akt/c-Met HCC 中,卡博替尼强烈抑制 p-Met 表达,导致 p-Erk1/2 水平减少。相反,在 Akt/Ras 和 c-Myc 小鼠 HCC 中 p-Erk1/2 的表达不受卡博替尼给药的影响。有趣的是,在所有研究的模型中,卡博替尼医治后 p-Akt、p-mTOR 和 p-Rps6 水平没有显着变化,这表明卡博替尼不影响人 HCC 细胞系和小鼠模型中的 AKT/mTOR 讯号传导。

卡博替尼Cabozantinib治疗通过pMet级联抑制HCC进展

作为增殖标志物,卡博替尼在 c-Met/β-catenin 和 Akt/c-Met HCC 模型中下调 Pcna 水平,上调 p21 表达。此外,与体外研究一致,卡博替尼医治导致 c-Met/β-catenin 和 Akt/c-Met HCC 中 Pkm2 的表达急剧下降。

卡博替尼Cabozantinib治疗通过pMet级联抑制HCC进展

我们的数据表明卡博替尼可抑制活化的 c-Met 依赖性 p-Erk 活化。为了进一步研究这种表型,我们在具有低 c-MET 表达的两种人类 HCC 细胞系 Huh7 和 Hep40 细胞中过表达 c-MET。c-MET 的过表达导致 p-MET 和 p-ERK1/2 表达延长。c-MET 过表达细胞系对卡博替尼表现出显着增强的敏感性。这些细胞系还表现出对 MEK 抑制剂 PD901 的增强敏感性,进一步暗示了 c-MET 下游的 MEK/ERK 通路在 HCC 中的重要作用。更多详情可咨询下方【微信:yaodaoyaofang】。

weinxin
我的微信
这是我的微信扫一扫

发表评论

:?: :razz: :sad: :evil: :!: :smile: :oops: :grin: :eek: :shock: :???: :cool: :lol: :mad: :twisted: :roll: :wink: :idea: :arrow: :neutral: :cry: :mrgreen: