基于卡博替尼Cabozantinib的联合疗法治疗肝细胞癌

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所属分类:卡博替尼

肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝癌类别,医治选择有限。卡博替尼Cabozantinib)是一种口服生物可利用的多激酶抑制剂,现已获得美国食品和药品管理局 (FDA) 批准用于 HCC 患病者。我们在体外和体内评估了卡博替尼单独或联用的医治效果。卡博替尼是一种口服生物可利用的多激酶抑制剂,靶向受体酪氨酸激酶,包括 c-MET、VEGFR2、AXL 和 c-KIT。c-MET 在 HCC 的发展和进展中起关键作用。在 20%–48% 的人类 HCC 样本中发现了 c-MET 的过表达,其中它促进了 HCC 的增殖、存活、侵袭性和血管生成以及对化疗和放射治疗方法的抵抗力。

基于卡博替尼Cabozantinib的联合疗法治疗肝细胞癌

c-MET 在肝癌发生中的致癌潜力已在小鼠身上得到证实,因为 c-Met 转基因小鼠会发展为 HCC。进一步的研究表明,单独通过流体动力转染过表达 c-Met 无法在体内诱导 HCC 形成,但它与其他基因合作,例如激活的 Wnt/β-catenin 或 Akt/mTOR 级联反应,触发小鼠肝癌发生。人类 HCC 细胞系和 HCC 小鼠模型用于评估卡博替尼单独或与 pan-mTOR 抑制剂 MLN0128 或检测点抑制剂抗 PD-L1 抗体组合的医治效果和靶向分子途径。

基于卡博替尼Cabozantinib的联合疗法治疗肝细胞癌

卡博替尼医治导致 c-Met/β-catenin 和 Akt/c-Met 小鼠 HCC 疾病稳定,但对 Akt/Ras 和 c-Myc 肝肿瘤的治疗效果有限。重要的是,卡博替尼有效抑制 c-MET 和 ERK 活性,导致 HCC 细胞和 c-Met/β-catenin 和 Akt/c-Met HCC 中的 PKM2 减少和 p21 表达延长。然而,卡博替尼在抑制 Akt/mTOR 级联方面无效。有趣的是,无论致癌驱动要素怎样,卡博替尼都会强烈抑制血管生成。然而,卡博替尼对其他肿瘤微环境参数的影响有限,包括肿瘤浸润性 T 细胞,并且不会诱导程序性去世配体 1 (PD-L1) 的表达。将卡博替尼与 MLN0128 联用可导致 c-Met/β-连环蛋白小鼠的肿瘤消退。相比之下,

基于卡博替尼Cabozantinib的联合疗法治疗肝细胞癌

c-MET/ERK/p21/PKM2 级联和 VEGFR2 诱导的血管生成是卡博替尼在 HCC 医治中的主要靶点。卡博替尼和 mTOR 抑制剂的联合医治可能对人类 HCC 有效。更多详情可咨询下方【微信:yaodaoyaofang】。

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