卡博替尼Cabozantinib在体外抑制HCC细胞生长的介绍

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所属分类:卡博替尼

在一项针对先前接受过索拉非尼医治的晚后期 HCC 患病者的 III 期临床实验中,发现与安慰剂相比,卡博替尼显着提高了总生存几率以及无进展生存期。这导致最近批准卡博替尼(Cabozantinib)作为进展性 HCC 的二线医治。在一项临床前研究中,发现卡博替尼通过联合阻断 VEGFR 和 c-MET 蛋白来抑制 HCC 细胞生长和转移扩散。然而,该研究仅使用 HCC 细胞系进行,这在概括体内药品反应性方面的价值可能相对有限。

卡博替尼Cabozantinib在体外抑制HCC细胞生长的介绍

首先,我们用卡博替尼处置了一组14种 HCC 细胞系。计算每个细胞系的卡博替尼的IC50值,并使用蛋白质印迹分析评估卡博替尼在所有 HCC 细胞系中的潜在靶点。我们发现磷酸化/活化 (p)-MET、总 (t)-AXL 和 p-ERK1/2 水平与卡博替尼 IC50呈统计学显着负相关,而其他蛋白质,如总 c-MET,则没有显示出任何显着相关联性。

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为了阐明卡博替尼调节的途径,用卡博替尼以~IC50值处置两种具有强烈 c-MET 活化作用的 HCC 细胞系,即 MHCC97-H 和 HLE 细胞 24 小时。BrdU 标记研究表明,卡博替尼强烈抑制 HCC 细胞周期进程。这是两种细胞系中增殖降低和细胞凋亡诱导的结果。卡博替尼医治抑制 p-MET、p-AXL 和 p-ERK1/2 表达,而它不抑制 AKT/mTOR 通路及其下游靶标,包括 p-S6 和脂肪生成蛋白(FASN 和 ACAC ) 。

卡博替尼Cabozantinib在体外抑制HCC细胞生长的介绍

卡博替尼减少了 HCC 细胞中 PCNA、Cyclin D1 和 Cyclin E 蛋白的表达,同时延长了 p21 水平。有趣的是,卡博替尼医治导致 PKM2 蛋白水平减少,表明它可能调节肿瘤糖酵解而不影响脂肪生成。一致地,我们发现卡博替尼减少了两种细胞系中的葡萄糖摄取(糖酵解的标志),但不减少甘油三酯和胆固醇水平。此外,我们发现抗凋亡蛋白 survivin 的下调与凋亡标志物裂解 caspase 3 的延长平行,这与卡博替尼对程序性细胞去世的促进作用一致。总之,我们的数据表明,HCC 细胞通过抑制 c-MET/p-ERK 级联反对应卡博替尼具有不同的敏感性。更多详情可咨询下方【微信:yaodaoyaofang】。

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