关于卡博替尼Cabozantinib治疗效果的数据详情

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所属分类:卡博替尼

在研究中,使用一大组人 HCC 细胞系和四种不同的致癌基因驱动的 HCC 小鼠模型研究了卡博替尼的医治潜力。体外和体内联合研究表明,p-MET 水平而非总 c-MET 表达可能是卡博替尼Cabozantinib)治疗效果的可靠生物标志物。显然,我们的小鼠研究受到以下事实的限制:我们必须在小鼠中过表达 c-Met 才能在体内激活 c-Met 通路。需要使用 c-Met 被其他癌基因或突变激活的小鼠模型进行进一步的研究,以进一步验证这一结论。

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从机制上讲,我们发现卡博替尼抑制活化的 c-MET 依赖性 MAPK 活化,导致 PKM2 的表达减少和p21的表达延长。由于 p21 过表达与衰老相关分泌表型 (SASP) 相关,我们研究了在卡博替尼医治的 c-Met/β-catenin 小鼠肝脏肿瘤中是否发生衰老延长。我们发现卡博替尼医治不会导致衰老延长,这表明卡博替尼驱动的 p21 表达延长可能有助于细胞增殖降低,而不会延长 HCC 中的 SASP。

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我们表明,当在医治后3周收获小鼠时,卡博替尼在 c-Met/β-连环蛋白 HCC 模型中导致疾病稳定。值得注意的是,在肿瘤进展过程中,血清 AST 和 ALT 水平上升。尽管肿瘤负荷减少,但卡博替尼并未使上升的 AST 和 ALT 水平正常化。这一观察背后的确切机制仍有待确定。由于卡博替尼诱导 HCC 细胞凋亡,卡博替尼医治可能会触发肝酶从 HCC 细胞释放到血清中。

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用靶向医治的长期医治已被证明可诱导耐受药物性。为了测试卡博替尼医治后是否发生类似事件,额外的 c-Met/β-连环蛋白荷瘤小鼠用卡博替尼医治并在医治后 3 周和 6 周收获。虽然用卡博替尼医治 6 周的小鼠表现出比载体医治小鼠的肿瘤负荷减少,但它们显示出比预处置小鼠和用卡博替尼医治 3 周的小鼠更高的肿瘤负荷,这与肿瘤进展一致。这些结果表明,在长期卡博替尼医治的肿瘤病变中出现了卡博替尼耐受药物克隆。需要进一步的研究来阐明 HCC 中卡博替尼耐受药物的分子机制。

我们研究的一个主要结论是,卡博替尼和泛 mTOR 抑制剂在体外抑制 HCC 生长和驱动小鼠肿瘤消退方面具有协同作用,同时激活 c-MET 和 AKT/mTOR 通路。由于我们随后的数据表明约 40% 的人类 HCC 表现出 c-MET 和 AKT/mTOR 级联的共激活,因此能够设想联用卡博替尼和 mTOR 抑制剂可能对医治这种 HCC 亚群非常有用。

在过去几年中,使用检测点抑制剂(抗 PD-1 和抗 PD-L1)的免疫医治在晚后期 HCC 患病者中显示出可喜的结果。重要的是,在针对不可切除 HCC 患病者的 IMBRAVE150 试验中,抗 PD-L1 抗体联合抗 VEGF 抗体的总生存期优于索拉非尼,支持联合免疫医治和靶向医治对 HCC 医治的有效性。目前,两项临床实验正在测试卡博替尼联合免疫检测点抑制剂(抗PD1或抗PD-L1)医治晚后期HCC的治疗效果。然而,支持将此类联合治疗方法应用于 HCC 医治的临床前研究是有限的。在本研究中,我们表明卡博替尼不会坚持延长 HCC 细胞系中 PD-L1 的表达,并且联合抗 PD-L1 和卡博替尼医治不会在所检测的小鼠模型中诱导增强的抗癌效力。应该强调的是,HCC 是一种高度异质性的疾病,抗 PD-L1 和卡博替尼联合医治仅在有限数量的小鼠 HCC 模型中进行了测试,并未完全概括人类疾病的异质性。包含其他常见遗传事件的其他模型,例如TP53和ARID1A/2突变,应用于进一步研究卡博替尼单独或与检测点抑制剂联合用于 HCC 医治的治疗效果。更多详情可咨询下方【微信:yaodaoyaofang】。

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