卡博替尼Cabozantinib在RCC患者中的不良反应汇总

  • A+
所属分类:卡博替尼

卡博替尼Cabozantinib)报告的大多数 AE 可归因于 VEGFR 抑制,并且与其他 VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 观察到的 AE 一致。了解作用方法能够帮助医生预测潜在的药品互相作用,了解最常见的 AE 能够集中评估可能受卡博替尼相关毒性影响的过去和当前医疗状况。总结了卡博替尼组中最常见的 AE 及其管理建议。

卡博替尼Cabozantinib在RCC患者中的不良反应汇总

腹泻。

卡博替尼Cabozantinib在RCC患者中的不良反应汇总

在 METEOR 和 CABOSUN 试验中,接受卡博替尼的患病者区别有 75% 和 72% 发生腹泻。在 METEOR 和 CABOSUN 试验中,区别有 13% 和 10% 的患病者出现 3 级或更严重的腹泻。腹泻严重到足以导致 16% 的患病者降低卡博替尼的剂量(当起始剂量为 60 mg/天时)。这种 AE 影响相当大比例的患病者,需要及早发现并适当管理。

卡博替尼Cabozantinib在RCC患者中的不良反应汇总

腹泻可能是多激酶抑制剂比单独抑制 VEGF 途径时更常见的 AE。然而,VEGF 和 VEGFR 在肠道中高度表达;因此,在卡博替尼医治时间段,VEGF 通路抑制可能在该 AE 的发展中起主要作用。KIT 抑制也可能为腹泻提供一种机制。据报道,在转移扩散性三阴性乳腺癌患病者中,卡博替尼具有免疫调节作用,CD8+ T 淋巴细胞和 CD14+ 单核细胞显着延长,这也可能导致腹泻。

医治腹泻的一般方式包括避免可能导致排便的食物等措施。食用磨碎的氧化苹果、90% 的可可巧克力、角豆粉、粘土和干蓝莓(个人交流)可能有助于降低排便,益生菌已被证明能够减少由化学疗法。一些药品,如洛哌丁胺,也可用于减缓肠道转运,从而减少腹泻风险。尚未对接受卡博替尼的患病者的腹泻医治方案进行有效性测试,该方式可能取决于医生和患病者的偏好。然而,在这种情况下,能够采用恶性肿瘤化学疗法时间段腹泻管理的一般指导。同样,也能够使用特定抗肿瘤剂(如拉帕替尼)引发起的腹泻医治指导。由于腹泻在某种阶段上可能是由胰腺外分泌功能不全引发起的,因此应考虑对胰脂肪酶进行药品替代,特殊是在用餐时间段或餐后不久报告脂肪粪便和排便的患病者。

疲劳。

据报道,疲劳的发生率为 59%,在 METEOR 试验中接受卡博替尼的患病者中有 11% 出现 3 级疲劳。CABOSUN 的卡博替尼组也出现了高频率的疲劳,86% 的人报告任何级别的疲劳,6% 的人报告 3 级的疲劳 。在 METEOR 试验中,10% 的患病者因疲劳而降低了 60 mg/天的卡博替尼剂量。

疲劳与许多患病者特异性要素、肿瘤类别和抗肿瘤医治类型相关,并且是所有 VEGFR 抑制剂经常观察到的 AE。最近的一项系统评价表明,最近批准的五种多激酶抑制剂(包括卡博替尼)都延长了恶性肿瘤患病者全级别和高级别疲劳的风险(相对风险为 1.43 [95% CI 1.23–1.66] 和 1.97 [95% CI 1.44–2.70],区别)。FLT3 抑制与急性髓性白血病严重疲劳之间的关联为卡博替尼医治观察到的疲劳的潜在机制提供了间接证据。卡博替尼的疲劳也可归因于个体患病者固有的基因组、心理活动或生活方法要素。白细胞介素 6 多态性与疲劳有关,据报道,肿瘤坏死因子-α 与睡眠障碍之间存在遗传关联。在恶性肿瘤患病者中,区分抑郁和疲劳是一项挑战,因为疲劳可能是由抑郁引发起的,这可能需要使用抗抑郁药进行医治。据报道,缺乏身体活动和体重指数延长是疲劳的预测要素 。由于肿瘤产生的慢性炎症,恶性肿瘤本身也被认为是疲劳的触发要素,这可能导致疾病行为。卡博替尼可能会延长甲状腺功能减退和低磷血症的发生率,这可能导致许多患病者出现疲劳。此外,体重减轻和食欲不振是卡博替尼常见的 AE,这些以及腹泻后脱水可能导致疲劳的高发生率。

与腹泻一样,疲劳的管理应包括非药品干预。有氧运动显着减少了与恶性肿瘤相关的疲劳,因此可能对适合运动的卡博替尼接受者有用。然而,由于开具二线卡博替尼时恶性肿瘤的晚后期性质,这种方式对许多患病者可能不可行。在严重疲劳的男性患病者中,应评估睾酮水平。TKI 被证明会诱发低睾酮血症,这在临床上与疲劳和虚弱有关。如果确认睾酮缺乏,应考虑替代治疗方法。必要时应纠正甲状腺功能减退。据报道,英夫利昔单抗和依那西普可减轻其他疾病的疲劳,例如乳腺癌和银屑病,但没有关于在接受卡博替尼的 RCC 患病者中使用这些药品的数据。恶性肿瘤相关疲劳(包括 VEGF 抑制剂诱发的疲劳)医治的最新 Cochrane 综述发表于卡博替尼数据可用之前。根据对各种恶性肿瘤患病者的五项研究的数据,本综述的作者提出,精神兴奋药品,如哌醋甲酯,可能有效改善恶性肿瘤相关的疲劳 。然而,用药物医治疲劳管理可能很昂贵,并且受到未知药品互相作用的挑战。

高血压。

METEOR 试验的卡博替尼组报告高血压的发生率为 37%,15% 的患病者患有 3 级或更高级别的高血压。CABOSUN 试验中共有 81% 的患病者报告有高血压,3/4 级高血压的发生率为 28%。对卡博替尼(各种适应病症)的 II 期和 III 期试验的荟萃分析报告称,所有级别的高血压和重度高血压的风险延长,但即使是重度高血压也可能不会延长接受卡博替尼的患病者的医治退出。

所有 VEGF 通路抑制剂均观察到高血压,并且可能与导致血管收缩的一氧化氮 (NO) 降低有关。VEGF 途径激活内皮一氧化氮合酶 (eNOS),据报道抑制 VEGF 途径可减少肾脏中 eNOS 的内皮表达 。其他 VEGFR 抑制相关机制可能导致高血压,例如血管扩张剂前列环素的抑制。TKI 可诱发甲状腺功能减退,从而导致舒张压上升。

定期监控血压对于接受卡博替尼的患病者至关重要,可能需要家庭监控,但需要就此类监控的最好频率提供指南。根据潜在的心血管合并症,开始抗高血压医治和医治选择的阈值通常应遵循高血压管理指导。然而,应避免使用抑制 CYP3A4 的非二氢吡啶类钙通道阻滞剂。当潜在的心血管合并症不驱动抗高血压药品的选择时,血管紧张素受体阻滞剂可能是首选的抗高血压药品,因为这些药品已被证明能够抑制血管紧张素 II 介导的癌细胞生长和迁移以及血管生成。无论胰腺癌中的 p53 突变状态怎样,血管紧张素受体阻滞剂氯沙坦都能刺激促凋亡讯号通路,并且在各种肿瘤类别中获得了类似的结果。此外,β 受体阻滞剂被证明可诱导内皮细胞凋亡;因此,这些药品也可能对减少由 VEGF 通路抑制剂引发起的高血压有价值。

手足综合症。

HFS(掌跖红肿)是一种潜在的痛苦性皮肤病,在 METEOR 试验的卡博替尼组中报告的频率为 43%;8% 的患病者有 3 级或更高的 HFS。11% 的患病者因 HFS 而降低了 60 mg/天的卡博替尼剂量。在 CABOSUN 试验中,42% 的患病者经历了 HFS,8% 的患病者报告了 ≥3 级 HFS。对 831 名接受卡博替尼医治的患病者进行的荟萃分析表明,HFS 的总体发生率约为 35%,3 级 HFS 的发生率为 10%。当卡博替尼医治时间段发生 HFS 时,可能需要降低或中断剂量,特殊是如果 AE 为 3 级或更高。尽管 HFS 似乎不会直接影响生存,但它导致的剂量调整或中断可能会潜在地限制抗癌作用。

HFS 发展的机制尚不明白,但其他 TKI,如舒尼替尼和索拉非尼会诱发这种 AE。用卡博替尼解释 HFS 发生的假设机制包括干扰周细胞介导的内皮存活机制,导致手脚毛细血管内皮受损。KIT 抑制也被认为能够介导 HFS,因为它在外分泌腺的导管上皮细胞中强烈表达,药品能够在此排出。

已经回顾了用 VEGF 通路抑制剂医治的患病者 HFS 的一般管理。由索拉非尼和舒尼替尼引发起的 HFS 管理的详细建议也已发表。预先防范措施包括修脚去除角化过度、使用润肤剂、局部去角质和保护压力敏感区域。对于低严重阶段的 HFS 病例,如果需要控制痛苦,使用尿素乳膏和氯倍他索乳膏以及镇痛剂可能足以控制 AE。推荐使用尿素霜作为预先防范措施,从卡博替尼医治的第一天开始使用。患病者教育也很重要,这样患病者才能主动发现并帮助管理 HFS,从而预先防范或减轻其严重阶段。

恶心。

在 METEOR 试验的卡博替尼组中,恶心的发生率为 53%,5% 的患病者出现 3 级恶心。在 CABOSUN 试验中,32% 接受卡博替尼医治的患病者出现这种 AE,3% 的患病者出现 3 级恶心。尽管没有针对卡博替尼引发起的恶心的循证推荐,但用于医治恶心的甲氧氯普胺和昂丹司琼可用于这种情况下。应考虑昂丹司琼对 QT 增加的潜在影响以及卡博替尼和昂丹司琼之间潜在的药品互相作用 。也能够考虑使用大麻滴剂医治恶心 。医治恶心可能有助于食欲下降的患病者。

体重减轻和食欲下降。

在接受卡博替尼医治的患病者中也观察到体重减轻和食欲下降。在 METEOR 试验中,35% 的患病者体重减轻,47% 的患病者食欲不振。达到 3% 的患病者出现 3 级体重或食欲下降。在 CABOSUN 中,32% 的患病者体重减轻,4% 的患病者体重减轻 3 级。体重减轻是不同肿瘤类别患病者经常观察到的现象。肿瘤患病者体重减轻的推测机制包括细胞因子、诱导脂肪分解和蛋白质降解的肿瘤产物以及神经肽之间的互相作用。报告了关于细胞因子对体重影响的互相矛盾的结果,研究显示细胞因子与患病者体重减轻之间没有关系,而动物研究显示施用细胞因子后食物摄入降低 。

在接受卡博替尼的患病者中,关于体重维持策略的信息有限。能够在这种情况下评估帮助患病者处置厌食症或需要延长体重和延长食欲的药品,例如醋酸甲羟孕酮。食欲不振可能与恶心有关。上面讨论的恶心管理方式在某些情况下能够改善食欲。

口腔炎。

METEOR 试验的卡博替尼组 22% 的患病者发生口腔炎,但只有 2% 的患病者在 3 级时出现这种 AE。在 METEOR 中以 24% 的频率报告的味觉障碍通常与接受卡博替尼的患病者的口腔炎有关 。在 CABOSUN 中,口腔粘膜炎和味觉障碍的发生率区别为 36% 和 41%。少数患病者 (5.1%) 经历了 3 级或 4 级口腔粘膜炎。这些 AE 很少需要降低剂量或暂时停止卡博替尼,但可能会对患病者的生活质量产生影响。更多详情可咨询下方【微信:yaodaoyaofang】。

weinxin
我的微信
这是我的微信扫一扫

发表评论

:?: :razz: :sad: :evil: :!: :smile: :oops: :grin: :eek: :shock: :???: :cool: :lol: :mad: :twisted: :roll: :wink: :idea: :arrow: :neutral: :cry: :mrgreen: